Λεβοσιμεντάνη (Λ)

Εισαγωγή

Τα τελευταία χρόνια ο αριθμός των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια (ΚΑ) συνεχώς αυξάνεται. Η αύξηση αυτή αποδίδεται, πρώτιστα, στη γήρανση του πληθυσμού και στη βελτίωση της θεραπείας του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου. Στις ΗΠΑ, περίπου 5 εκατομμύρια άτομα πάσχουν από ΚΑ ενώ κάθε έτος προστίθενται 500 χιλιάδες νέες περιπτώσεις. Ένα εκατομμύριο, περίπου, εισαγωγές πραγματοποιούνται κάθε έτος στα νοσοκομεία λόγω ΚΑ, ενώ περίπου 2,6 εκατομμύρια ασθενείς νοσηλεύονται με κύρια ή συνοδό διάγνωση ΚΑ. Είναι η πιο συχνή διάγνωση που γίνεται σε νοσηλευόμενους ασθενείς με ηλικία άνω των 65 ετών.

Τελευταία αρκετή πρόοδος έχει συντελεσθεί στην αντιμετώπιση των ασθενών με ΚΑ, κύρια λόγω καλύτερης κατανόησης των παθοφυσιολογικών μηχανισμών. Όμως, παρά τις σημαντικές προόδους που έχουν συντελεσθεί στην αντιμετώπιση των ασθενών αυτών, λίγες αλλαγές έχουν υπάρξει στην αντιμετώπιση της οξείας ή χρόνιας ανθιστάμενης ΚΑ. Για την αντιμετώπιση αυτής της κατάστασης είναι διαθέσιμοι, για κλινική χρήση, δυο νέοι φαρμακευτικοί παράγοντες, η λεβοσιμενδάνη (levosimendan) και η νεσιριτίδη (nesiritide). Η πρώτη εξ αυτών έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας στην Ελλάδα και σε άλλες Ευρωπαϊκές χώρες, ενώ η δεύτερη χρησιμοποιείται στην καθημερινή πρακτική στις ΗΠΑ αλλά προς το παρόν δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα. Η λεβοσιμενδάνη δεν έχει λάβει ακόμη άδεια κυκλοφορίας στις ΗΠΑ.

Φαρμακολογία

Η λεβοσιμενδάνη (Λ) είναι ένα ινότροπο φάρμακο, το οποίο δρα μέσω αύξησης της ευαισθητοποίησης των συσταλτών πρωτεϊνών των μυοκαρδιακών ινών στη δράση του ασβεστίου (Ca⁺²). Συγκεκριμένα προάγει την σύνδεση του Ca⁺² με την τροπονίνη C, χωρίς να αυξάνει την ενδοκυττάρια συγκέντρωση αυτού, όπως συμβαίνει με τα παλαιότερα ινότροπα φάρμακα.

Από μελέτες ανοσοφθορισμού έχει βρεθεί πως η Λ συνδέεται με το ευαίσθητο στη συγκέντρωση Ca⁺² αμινοτελικό άκρο της καρδιακής τροπονίνης C. Η σύνδεση των ιόντων Ca⁺² σε αυτό το άκρο πιστεύεται πως προάγει τη μυϊκή σύσπαση και ως εκ τούτου την καρδιακή συστολή. Από πειραματικές μελέτες βρέθηκε πως η Λ σε σταθερή συγκέντρωση Ca⁺² προκαλεί αυξημένη σύσπαση των μυοκαρδιακών ινών. Επίσης, επειδή η Λ δεν επηρεάζει την συνολική συγκέντρωση Ca⁺², δεν αυξάνει τον κίνδυνο αρρυθμιών, όπως συμβαίνει με τα άλλα ινότροπα φάρμακα (συμπαθητικομιμητικά και αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης) τα οποία δρουν μέσω αύξησης του κυκλικού ΑΜΡ και των ενδοκυτταρίων συγκεντρώσεων Ca⁺². Δεν προκαλεί ανταγωνισμό με τους β-αναστολείς.

Η ευαισθητοποίηση της καρδιάς στο Ca⁺² βελτιώνει την απόδοση της καρδιακής συστολής, χωρίς να αυξάνει την κατανάλωση οξυγόνου και να επηρεάζει αρνητικά την καρδιακή χάλαση και πλήρωση.

Εκτός από την παραπάνω δράση, η Λ έχει βρεθεί πως προκαλεί αγγειοδιαστολή στις περιφερικές και στεφανιαίες αρτηρίες, μέσω διάνοιξης των διαύλων καλίου που είναι ευαίσθητοι στο ΑΤΡ. Η αγγειοδιαστολή των στεφανιαίων αρτηριών είναι υπεύθυνη για την αυξημένη στεφανιαία ροή και την εμφάνιση αντιισχαιμικής δράσης, έτσι η χορήγησή της είναι ασφαλής σε ασθενείς με στεφανιαία νόσο. Επίσης η αγγειοδιαστολή των νεφρικών αρτηριών προάγει τη διούρηση και βελτιώνει τη νεφρική λειτουργία των ασθενών με ΚΑ. Έτσι, θεωρητικά, η Λ παρουσιάζει τριπλό ευνοϊκό μηχανισμό δράσης στην ΚΑ, τόσο μέσω της αύξησης της συσταλτικότητας, όσο και μέσω της μείωσης του προφορτίου και μεταφορτίου. Σε αρκετές μελέτες η Λ έδειξε βελτίωση των αιμοδυναμικών και κλινικών δεικτών, μειώνοντας την πίεση πλήρωσης των κοιλιών και αυξάνοντας τον καρδιακό δείκτη (ΚΔ) ενώ έδειξε βελτίωση της κλάσης κατά ΝΥΗΑ των ασθενών 6 ώρες μετά την έναρξη της χορήγησής της, ενέργεια που διατηρείται για αρκετές ημέρες μετά τη διακοπή της.

Μια μοναδική ιδιότητα της Λ είναι το ότι τα αιμοδυναμικά αποτελέσματα μετά από 24ωρη χορήγησή της, διατηρούνται τουλάχιστο για 48 ώρες μετά τη διακοπή της, χωρίς να έχει παρατηρηθεί φαινόμενο αναπήδησης (rebound). Αυτό οφείλεται στο ότι η Λ μεταβολίζεται σε δυο ενεργούς μεταβολίτες τους OR-1896 και OR-1855, τα επίπεδα των οποίων συνεχίζουν να αυξάνουν 24 ώρες μετά την έναρξη της χορήγησής της και οι οποίοι έχουν μακρύ χρόνο ημίσειας ζωής, περίπου 70-80 ώρες. Σε πειραματικές μελέτες ο OR-1896 ήταν αυτός που είχε παρόμοιες αιμοδυναμικές δράσεις με τη Λ, ενώ ο άλλος μεταβολίτης ήταν πολύ λιγότερο δραστικός.

Δοσολογία

Η συνιστώμενη διάρκεια χορήγησης της Λ είναι 24 ώρες. Η Λ είναι διαθέσιμη μόνο για ενδοφλέβια χορήγηση, με δόση εφόδου 12-24 μg/kg σε διάστημα 10 λεπτών και εν συνεχεία σε δόση 0.1 μg/kg/min για 24 ώρες. Η εκτίμηση της απάντησης του ασθενούς, κατά τη διάρκεια χορήγησης του φαρμάκου, θα πρέπει να είναι συχνή και σε περίπτωση που ο ασθενής ανέχεται το φάρμακο αλλά χρειάζεται ισχυρότερη ινότροπη δράση, η δόση του μπορεί να αυξηθεί στα 0.2 μg/kg/min.

Ενώ το φάρμακο στις μέχρι τώρα μελέτες χορηγείται μια φορά σε κάθε ασθενή, μελετάται ήδη στον ελληνικό χώρο η επανειλημμένη χορήγησή του σε τακτικά χρονικά διαστήματα, σε ασθενείς τελικού σταδίου ΚΑ που εμφανίζουν αντοχή στη θεραπεία. Σε πρόσφατη μη τυχαιοποιημένη μελέτη⁴ χορηγήθηκε Λ σε ασθενείς με ΚΑ σταδίου III και IV κατά ΝΥΗΑ, σε 2 δοσολογικά σχήματα, 0.05 µg/kg/min και 0.1 µg/kg/min για χρονικό διάστημα 7 ημερών. Δεν παρουσιάστηκαν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες από την παρατεταμένη αυτή χορήγηση του φαρμάκου.

Ενδείξεις

Υποψήφιοι για χορήγηση της Λ είναι οι ασθενείς με οξεία ή χρόνια μη αντιρροπούμενη ΚΑ κλάσης ΙΙΙ και IV κατά ΝΥΗΑ. Επίσης υποψήφιοι είναι όσοι ασθενείς παρουσίασαν πρόσφατο οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου και συστολική δυσλειτουργία αλλά δεν βρίσκονται σε καρδιογενή καταπληξία όπως έδειξε η μελέτη RUSSLAN.⁵

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Στη μελέτη RUSSLAN η μόνη ανεπιθύμητη ενέργεια της Λ που παρουσιάσθηκε σε μεγαλύτερη συχνότητα με στατιστική διαφορά σε σχέση με το placebo ήταν η φλεβοκομβική ταχυκαρδία, κυρίως στην υψηλότερη δόση της Λ. Δεν υπήρξε στατιστική διαφορά όσον αφορά την εμφάνιση υπότασης ή αρρυθμιών. Στο σύνολο των πιλοτικών και κλινικών μελετών με χρήση της Λ, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η υπόταση και ο πονοκέφαλος. Στη μελέτη των Slawsky και συν, η Λ χορηγήθηκε σε μεγάλο εύρος δόσεων, σε δοσολογίες όμως μεγαλύτερες των 0.2 μg/kg/min παρουσιάστηκαν αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες ήταν κυρίως πονοκέφαλος, ταχυκαρδία και υπόταση. Με τις μέγιστες δόσεις (0.4-0.6 μg/kg/min) παρουσιάστηκε μικρή μείωση του αιματοκρίτη (<10%, p=0.011) και της αιμοσφαιρίνης (<10%, p=0.01). Επίσης στη μέγιστη δόση της Λ παρουσιάστηκαν μικρές (<5%), αλλά στατιστικά σημαντικές μειώσεις στο κάλιο του ορού (p<0.05).

Σε προαναφερθείσα μελέτη που δοκίμασε την παρατεταμένη χορήγηση Λ για διάστημα 7 ημερών σε δυο δοσολογικά σχήματα 0.05 µg/kg/min και 0.1 µg/kg/min, τόσο η συστολική όσο και η διαστολική πίεση μειώθηκαν σε στατιστικά σημαντικό βαθμό (p<0.05) κατά μέσο όρο 9 και 6 mmHg, ενώ η καρδιακή συχνότητα αυξήθηκε στο μέγιστο βαθμό μετά από 7 ημέρες κατά 18 και 26 σφύξεις/min (p<0.001).