Η παρασκευή ενός φαρμάκου

Καθένα έχει μικρή ή μεγάλη ιστορία. Κάποιων είναι σχεδόν θρυλική, όπως της πενικιλίνης: η ανακάλυψή της από τον Αλέξανδρο Φλέμινγκ έσωσε τις ζωές αναρίθμητων τραυματιών κατά τη διάρκεια του B' Παγκοσμίου Πολέμου και έκανε τον Φλέμινγκ ήρωα του συνεχιζόμενου και στις ημέρες μας πολέμου εναντίον των λοιμώξεων. Συνήθως αυτές οι ιστορίες δεν γίνονται γνωστές στον μέσο άνθρωπο, ο οποίος καταναλώνει τα σκευάσματα που του συνιστά ο γιατρός του χωρίς να φαντάζεται τον χρόνο, τον κόπο και τα χρήματα που δαπανήθηκαν για τη δημιουργία τους

Ανεξάρτητα από το είδος της ασθένειας την οποία θεραπεύουν, όλα τα φάρμακα προτού γίνουν φάρμακα περνούν από μία σειρά στάδια που μοιάζουν με σχολικές εξετάσεις: αν δεν περάσουν επιτυχώς τη μία «τάξη» δεν μπορούν να πάνε στην επόμενη. Αντίθετα δε με ότι συμβαίνει στο σχολείο, δεν υπάρχουν επαναληπτικές εξετάσεις παρά μόνο σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις (όταν χρόνια μετά, υπό το φως νέων δεδομένων, κάποιες ουσίες επανεξετάζονται ως πιθανά φάρμακα για την ίδια ή συνηθέστερα άλλη ένδειξη). Υπολογίζεται ότι μόνο μία στις 5.000-10.000 ουσίες οι οποίες δοκιμάζονται για πιθανές φαρμακευτικές ιδιότητες περνά επιτυχώς όλα τα στάδια και παίρνει την έγκριση να κυκλοφορήσει στα φαρμακεία. Οι υπόλοιπες εγκαταλείπονται στη διαδρομή.

Η διαδρομή που ακολουθεί ένα φάρμακο από τη στιγμή της σύλληψής του ώσπου να φτάσει στο φαρμακείο έχει σχεδιαστεί έτσι ώστε να εξασφαλίζεται η αποτελεσματικότητα και η ασφάλειά του. Όλα αρχίζουν από το ερευνητικό εργαστήριο το οποίο είτε ερευνά στοχευόμενα με σκοπό την αναζήτηση φαρμάκων για μια συγκεκριμένη πάθηση είτε διεξάγει βασική έρευνα από την οποία αποκαλύπτεται η αιτιολογία μιας νόσου. Οπλισμένοι με τη γνώση τού «τι δεν πάει καλά» στον οργανισμό, οι επιστήμονες μπορούν να σκεφθούν τρόπους αποκατάστασης της βλάβης και να υποδείξουν ουσίες που κατ' αρχάς, in vitro (στον δοκιμαστικό σωλήνα), φαίνεται να διαθέτουν τις κατάλληλες ιδιότητες. Χαρακτηριστικό παράδειγμα τέτοιων ουσιών είναι οι αναστολείς των υποδοχέων, μορίων τα οποία συμμετέχουν στη ροή πληροφοριών που δέχεται ένα κύτταρο. Οι υποδοχείς εντοπίζονται στην επιφάνεια και στο εσωτερικό των κυττάρων και πάνω τους προσδένονται μόρια τα οποία στέλνουν ένα μήνυμα στο κύτταρο. Ανταποκρινόμενο στο μήνυμα, το κύτταρο υιοθετεί μια συμπεριφορά η οποία κάποιες φορές είναι παθολογική. Οι αναστολείς που χρησιμοποιούνται ως φάρμακα έχουν σχεδιαστεί έτσι ώστε να εμφανίζουν μεγαλύτερη δυνατότητα πρόσδεσης στον υποδοχέα σε σχέση με το μόριο-μήνυμα. Προσδενόμενοι λοιπόν στους υποδοχείς, καταλαμβάνουν τη θέση των μορίων-μηνυμάτων και έτσι το κύτταρο παύει να συμπεριφέρεται παθολογικά.

Όταν κάποια ουσία θεωρηθεί πως διαθέτει τα κατάλληλα χαρακτηριστικά για να χρησιμοποιηθεί ως φάρμακο, η φαρμακευτική εταιρεία ή η εταιρεία βιοτεχνολογίας ή το ερευνητικό εργαστήριο ενός ινστιτούτου, στο οποίο έγιναν οι έρευνες που κατέδειξαν τις δυνατότητές της, καταθέτει αίτηση για αποκλειστικό δικαίωμα της χρήσης αυτής της ουσίας ως φαρμάκου για μια δεδομένη ασθένεια. Τα αποκλειστικά δικαιώματα (πατέντα) χορηγούνται για μια εικοσαετία και ο λόγος για τον οποίο χρειάζονται είναι καθαρά οικονομικός: τα επόμενα στάδια ανάπτυξης ενός φαρμάκου είναι τόσο δαπανηρά, που μόνο η αποκλειστική εκμετάλλευση του σκευάσματος που θα προκύψει κάνει την επένδυση βιώσιμη και, στην καλύτερη των περιπτώσεων, εξαιρετικά προσοδοφόρα.

Οι δοκιμές στα ζώα

Το επόμενο στάδιο μετά την απόκτηση της πατέντας είναι η έρευνα των ιδιοτήτων της ουσίας in vivo (σε ζωντανούς οργανισμούς). Τα πρώτα πειράματα γίνονται σε πειραματόζωα, συνήθως σε ποντίκια και κουνέλια, αλλά στη συνέχεια αν χρειαστεί και σε άλλα είδη συγγενικότερα του ανθρώπου, όπως για παράδειγμα οι πίθηκοι. Με μια σειρά από τεστ εξετάζονται οι τοξικολογικές και οι φαρμακολογικές ιδιότητες της ουσίας: η απορρόφησή της και η κατανομή της στον οργανισμό, ο μεταβολισμός της, η ταχύτητα απέκκρισής της, η τοξικότητά της (τόσο της ίδιας όσο και των μεταβολιτών της).

H χρήση των πειραματόζωων αποτελεί έναν ηθικό συμβιβασμό, έτσι ώστε τα φάρμακα να χορηγηθούν στον άνθρωπο με τη μεγαλύτερη δυνατή ασφάλεια. Όση ομοιότητα και αν διαθέτουν όμως τα πειραματόζωα με μας, μόνο η χρήση της ουσίας σε ανθρώπους μπορεί να επιβεβαιώσει τις ιδιότητές της στο είδος μας. Έτσι οι πληροφορίες που αποκτώνται από τις μελέτες στα πειραματόζωα αξιοποιούνται στον σχεδιασμό των μελετών σε ανθρώπους οι οποίες ονομάζονται κλινικές μελέτες και πραγματοποιούνται σε τρεις φάσεις. H πρώτη φάση σχεδιάζεται έτσι ώστε να μελετηθεί ο μεταβολισμός και η φαρμακολογική δράση της ουσίας, να εκτιμηθούν οι παρενέργειες που εμφανίζονται με την αύξηση της δοσολογίας της και, σε περιπτώσεις που αυτό είναι δυνατόν, να αποκτηθεί και μια εικόνα της αποτελεσματικότητάς της. Οι μελέτες της πρώτης φάσης εγκρίνονται από την αρχή η οποία θα κληθεί να εγκρίνει αργότερα το φάρμακο και πραγματοποιούνται σε μικρή ομάδα υγιών εθελοντών. H ομάδα των εθελοντών επιλέγεται έτσι ώστε να ανταποκρίνεται στο προφίλ των πιθανών ασθενών (π.χ., μια ουσία που δοκιμάζεται ως φάρμακο για ασθένεια της τρίτης ηλικίας θα δοκιμαστεί σε αντίστοιχη ηλικιακή ομάδα εθελοντών).

H επαλήθευση των αποτελεσμάτων

Οι μελέτες της δεύτερης φάσης πραγματοποιούνται σε λίγες εκατοντάδες καλά επιλεγμένους ασθενείς και στοχεύουν να διερευνήσουν την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου αλλά και να καθορίσουν την απαιτούμενη δοσολογία. Έτσι εντοπίζεται η ποσότητα της ουσίας η οποία δίνει τα καλύτερα δυνατά θεραπευτικά αποτελέσματα με τις λιγότερες δυνατές παρενέργειες, καθορίζεται η συχνότητα των δόσεών της και μελετάται η χρονική διάρκεια που θα πρέπει να έχει η αγωγή ώστε να επιτυγχάνεται το καλύτερο αποτέλεσμα.

Τα αποτελέσματα της δεύτερης φάσης «επαληθεύονται» κατά τη διάρκεια της τρίτης φάσης σε ακόμη μεγαλύτερο αριθμό εθελοντών (από μερικές εκατοντάδες ως μερικές χιλιάδες). Σε αυτή τη φάση συλλέγονται όλες οι πρόσθετες πληροφορίες που χρειάζονται για να εκτιμηθεί πλήρως η σχέση αποτελεσματικότητας και επικινδυνότητας της ουσίας. Έτσι, αυτή μελετάται σε ειδικές ομάδες ασθενών, μελετάται η αλληλεπίδρασή της με άλλα φάρμακα, τροφές ή αλκοόλ, μελετάται σε ασθενείς με πολλαπλές ασθένειες ή λαμβάνοντες πολλαπλές αγωγές, μελετώνται διάφοροι τρόποι και οδοί χορήγησής της, συγκρίνεται η τοξικότητά της με άλλα ανάλογα φάρμακα κτλ. Αξίζει να σημειωθεί ότι οι εθελοντές (ασθενείς και υγιείς) λαμβάνουν μέρος σε κλινικές μελέτες αφού πρώτα έχουν ενημερωθεί πλήρως για τον σκοπό που αυτές διενεργούνται, για τους πιθανούς κινδύνους που ίσως διατρέξουν, για το ιατρικό πρωτόκολλο με το οποίο πρέπει να συμμορφωθούν κατά τη διάρκεια των δοκιμών και δώσουν την έγγραφη συγκατάθεσή τους.

Όταν συγκεντρωθούν οι απαραίτητες πληροφορίες κατατίθεται αίτηση εγκρίσεως της ουσίας ως φαρμάκου με συγκεκριμένη ένδειξη (π.χ., για την καρδιακή ανεπάρκεια ή για τον καρκίνο του παχέως εντέρου). Αρμόδια αρχή για την έγκριση των φαρμάκων στη χώρα μας είναι ο Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΟΦ). Καθώς η χώρα μας είναι μέλος της EE, μπορούν να κυκλοφορήσουν στην Ελλάδα και φάρμακα τα οποία έχουν λάβει κεντρική έγκριση από τον EMEA, τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Ελέγχου Φαρμάκων, με έδρα το Λονδίνο, στον οποίο συμμετέχουν όλα τα κράτη-μέλη με έναν εκπρόσωπο. Στην περίπτωση αυτή η έγκριση θα πρέπει να επικυρωθεί από τον ΕΟΦ.

H έγκριση ενός φαρμάκου ισοδυναμεί με επίσημη άδεια κυκλοφορίας του στα φαρμακεία, πράγμα που συμβαίνει αμέσως μετά τη λήψη της.

H τέταρτη κλινική μελέτη

H έξοδος ενός φαρμάκου στα φαρμακεία δεν σημαίνει και το τέλος της διαδρομής του. Κατ' αρχάς η χορήγησή του σε χιλιάδες ασθενείς αποτελεί κατ' ουσία και μια κλινική μελέτη τέταρτης φάσης από την οποία αποκαλύπτονται σπάνιες παρενέργειές του (οι οποίες δεν φάνηκαν στις προηγούμενες μελέτες σε περιορισμένο αριθμό εθελοντών) ή οι αλληλεπιδράσεις του με άλλα φάρμακα. H άτυπη αυτή μελέτη τέταρτης φάσης γίνεται τόσο από την εταιρεία που παράγει το φάρμακο (η οποία μπορεί εν τω μεταξύ να έχει ξεκινήσει και μελέτες της αποτελεσματικότητάς του σε άλλες ασθένειες) αλλά και από την αρμόδια αρχή φαρμακοεπαγρύπνησης (τον ΕΟΦ στην περίπτωση της χώρας μας).

Όσο μεγαλύτερη είναι η διάρκεια των παραπάνω σταδίων τόσο λιγότερος χρόνος απομένει στην εταιρεία η οποία παρασκεύασε το φάρμακο να κάνει απόσβεση της επένδυσής της. Συνήθως, από τη στιγμή της λήψης των αποκλειστικών δικαιωμάτων για μια ουσία ως τη στιγμή που αυτή θα κυκλοφορήσει στα φαρμακεία, έχουν περάσει πάνω από δέκα χρόνια. Μετά την παρέλευση της εικοσαετίας και άλλες εταιρείες έχουν δικαίωμα να παρασκευάσουν το ίδιο φάρμακο το οποίο ονομάζεται «ουσιωδώς όμοιο» ή «γενόσημο». Στην περίπτωση των ουσιωδώς όμοιων, η δεύτερη παρασκευάστρια εταιρεία δεν έχει παρά να αποδείξει τη βιολογική ισοδυναμία του ουσιωδώς όμοιου φαρμάκου με το πρωτότυπο για να λάβει έγκριση κυκλοφορίας του στην αγορά.

Οι «αφανείς» έρευνες

Αξίζει πάντως να σημειωθεί ότι εκτός από την έρευνα που στοχεύει αμιγώς στην ανακάλυψη ουσιών με φαρμακευτικές ιδιότητες, η φαρμακευτική έρευνα έχει ακόμη δύο κλάδους: την έρευνα για την επίλυση των προβλημάτων της σύνθεσης της ουσίας και την έρευνα για τα συστήματα χορήγησης των φαρμάκων. Παρ' ότι ακούγονται λιγότερο σημαντικοί, οι παραπάνω τομείς είναι ζωτικής σημασίας. Όταν μια ουσία εξετάζεται στον δοκιμαστικό σωλήνα ή σε κύτταρα σε καλλιέργεια, μπορεί να δίνει ένα πολλά υποσχόμενο αποτέλεσμα. Όταν όμως αυτή πρέπει να χορηγηθεί σε ζώντες οργανισμούς και να μπορέσει να φτάσει στον στόχο (στο πάσχον κύτταρο, στον ιστό, στο όργανο), η διαλυτοποίησή της, η απορρόφησή της, η βιοδιαθεσιμότητά της είναι παράγοντες που καθορίζουν την αποτελεσματικότητά της. Ομοίως, η έρευνα για τα συστήματα χορήγησης είναι ζωτικής σημασίας, καθώς ο τρόπος χορήγησης ενός φαρμάκου μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την αποτελεσματικότητά του. Έτσι, το ιδανικό σύστημα χορήγησης εξασφαλίζει τη μεγαλύτερη αποτελεσματικότητα με τη μικρότερη δυνατή ποσότητα δραστικής ουσίας, ενώ ταυτόχρονα ελαχιστοποιεί τον κίνδυνο παρενεργειών (επειδή «η δόση κάνει το δηλητήριο», οι μικρές ποσότητες εξασφαλίζουν καλύτερη ανεκτικότητα του φαρμάκου).